• Daniel Romero-Álvarez y Viviana Quezada

La eterna amenaza de la resistencia bacteriana

Actualizado: mar 6


Publicado en Latin American Science (@LatAmSci) el 05-05-2017 por el día Internacional del Lavado de Manos

El colistin es el último fármaco disponible para el tratamiento de bacterias multiresistentes. Plásmidos con resistencia al colistin han sido identificados en diferentes partes del mundo desde 2015. Foto: Daniel Romero-Alvarez

En febrero de 2017, la Organización Mundial de la Salud público una lista con doce familias bacterianas que han sido identificadas como aquellas que necesitan la mayor atención para el desarrollo de nuevos antibióticos y estrategias de control [1]. La lista incluye tres categorías de riesgo: critico, elevado, y mediano. No incluye ‘riesgo bajo’. Han sido seleccionadas por su frecuencia y su capacidad para perjudicar la salud de pacientes hospitalizados provocando las llamadas infecciones asociadas a la atención de salud [2].

Todos estos gérmenes han probado su potencial para aumentar la mortalidad, morbilidad, y estancia hospitalaria de los pacientes afectados [3], una de las razones es su capacidad de resistir las terapias antibióticas más fuertes por lo que también se las ha llamado ‘superbacterias’. De hecho, en agosto, 2016 una paciente de Nevada, Estados Unidos, adquirió una infección por un germen que resistía a todos los antibióticos disponibles como lo comprobó el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades de Atlanta (CDC) [4]. Además, lamentablemente, algunos tipos de bacterias resistentes pueden encontrarse en los animales, en el agua potable, o en el desagüe, como sucede en Nueva Delhi en el que la presencia de un plásmido de resistencia denominado Nueva Delhi metalo-beta-lactamasa se encuentra ampliamente distribuido en la comunidad [5].

¿Cómo llegamos a este punto? La historia de la resistencia antibiótica está ligada a la historia de la humanidad y a la naturaleza; los mecanismos de resistencia bacteriana son una evidencia excelente de como funciona la evolución de las especies y una prueba constante de nuestra participación en el proceso; del personal de salud, de los pacientes, de cuantos usamos antibióticos sin prescripción, etc. La primera resistencia bacteriana detectada apareció poco después de empezar la distribución masiva de la penicilina, el primer gran antibiótico descubierto por Sir Alexander Fleming. Su uso indiscriminado provocó que para 1950 su eficacia disminuyera por lo que se desarrollaron nuevos antibióticos como la meticilina. En 1962 se detectó en el Reino Unido el primer caso de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, esta bacteria es también conocida por sus siglas en inglés: MRSA [6].

La era dorada del descubrimiento de antibióticos ocurrió entre 1940 y 1960, en ella se desarrollaron la mayoría d los fármacos que aún utilizamos hoy en día [7]. A pesar de las nuevas tecnologías y el avanzado conocimiento molecular del funcionamiento farmacológico y bacteriano, el descubrimiento de nuevas clases de antibióticos ha sido baja con solo una nueva clase descubierta en los últimos 30 años (i.e., Teixobactin) [8]. Muchos de los antibióticos ‘nuevos’ disponibles en el mercado son variaciones de antibióticos previamente disponibles (por esto se denominan análogos). Para desarrollar una nueva clase se necesita una gran inversión de recursos considerando que es una molécula completamente nueva que será utilizada en seres humanos, con todas las consecuencias éticas del asunto (e.g., efectos adversos). Como todo, también en este tema, el asunto se reduce a variables económicas, además de una baja inversión gubernamental para su desarrollo, las regulaciones impuestas para la experimentación e introducción de nuevos antibióticos han aumentado los costos para su descubrimiento por lo que las farmacéuticas se han alejado de esta línea de investigación por su falta de rentabilidad [9].

Un comic de una bacteria multiresistente destruyendo cápsulas de antibióticos. En la imagen se lee ‘La prescripción exagerada de antibióticos permite el aparecimiento de superbacterias que son resistentes al tratamiento’. Imagen publicada con el permiso de Jorge Muniz (@medcomic), autor e ilustrador de www.medcomic.com. Tomada de: https://goo.gl/1SBG6P.

¿Por qué aparecen bacterias resistentes? Hay tres procesos fundamentales, el primero tiene que ver con la alta tasa de reproducción bacteriana que permite una adquisición y acumulación de mutaciones en los individuos de sus poblaciones; aquellos con la mejor capacidad para sobrevivir son seleccionados por el medio que les rodea (i.e., mecanismos evolutivos). Al igual que cualquier otra población de seres vivos, existen bacterias que son más sensibles y otras que son más resistentes; si la población bacteriana se expone a un ambiente hostil (e.g., administración de antibióticos) aquellas sensibles son eliminadas mientras que las resistentes persisten y las sobrevivientes generan una nueva población que ahora es resistente como sus progenitores. La mala administración y el incumplimiento de las terapias antibióticas suponen la persistencia de los gérmenes resistentes quienes desarrollan una población bacteriana en la que el mismo antibiótico será ineficaz [7]. Este proceso puede ser denominado selección artificial (pues ocurre en el contexto de la mala administración de antibióticos) y es una de las causas principales del aparecimiento de resistencias.

El segundo mecanismo de resistencia tiene que ver con un proceso denominado transferencia horizontal de genes. Además de su material genético cromosómico, las bacterias poseen porciones genéticas móviles como los plásmidos que pueden desplazarse entre géneros y especies bacterianas. Muchos de estos plásmidos poseen la información para generar resistencias en su interior y han demostrado ser en extremo peligrosos por su rápida distribución a todo el mundo y entre varias especies de bacterias [10]. Si por ejemplo un paciente con una neumonía por Klebsiella pneumoniae tiene un plásmido de resistencia a los carbapenémicos (uno de los últimos antibióticos desarrollados a partir de la penicilina), puede fácilmente transmitirlo a una Pseudomonas aeruginosa de una herida quirúrgica que infecta a otro paciente y convertirse en un germen resistente a estos antibióticos. Por este motivo, la presencia de bacterias multiresistentes pone en riesgo a todos los individuos que se encuentran alrededor; en este principio se fundamentan las medidas de precaución como el estricto lavado de manos y las medidas de aislamiento que se han instaurado en contextos hospitalarios para el control de infecciones [11].

Finalmente, dada esta capacidad de transferencia de genes de resistencia, el descubrimiento de bacterias con resistencias naturales a los antibióticos le agrega una dimensión ambiental al problema por el riesgo de adquisición de nuevos mecanismos de resistencias a partir de bacterias de un medio natural. Estudios realizados con bacterias del suelo de Alaska, que no habían estado expuestas a la presencia de antibióticos o a actividades antropogénicas, demostraron ser efectivamente resistentes a varios tipos de antibióticos [12]. Este riesgo se demostró cuando descubrieron que los genes de resistencia a las cefalosporinas (otro tipo de antibióticos derivados de las penicilinas) provenían de una bacteria sin importancia clínica llama Kluvyera [7]. Además, la transferencia de genes en este contexto pone de manifiesto los riesgos de la utilización de antibióticos en situaciones alejadas del tratamiento humano como son: su uso para el crecimiento en animales de granja, como tratamiento/profilaxis en actividades de acuacultura, en mascotas, como control de plagas para plantas, etc [7] que como se explicó en el primer mecanismo, eliminan a las bacterias susceptibles dejando poblaciones de bacterias resistentes en otros animales y en el medio ambiente.

Esquema de los principales mecanismos de adquisición de resistencias bacterianas. La selección artificial en la que un uso inapropiado de antibióticos genera poblaciones resistencias (A), y la transferencia de plásmidos (círculo verde) a bacterias sensibles (B), esta transferencia puede ocurrir tanto en medios hospitalarios como en la comunidad. Imagen: Daniel Romero-Alvarez

Desde los estudios pioneros del obstetra húngaro Ignaz Semmelweis quien identificó la etiología de la fiebre puerperal en las manos contaminadas de los médicos y enfermeras que atendían a las pacientes [13], el lavado de manos se ha convertido en el eje principal para evitar las infecciones asociadas a la atención de salud y la transferencia de mecanismos de resistencias en la comunidad. De hecho, en 2009 la OMS lanzó una campaña que se celebra cada 5 de mayo hasta el día de hoy: ‘SALVA VIDAS, límpiate las manos’ [14]. En su página web se encuentran recursos para su cumplimiento que incluyen instrucciones para el correcto lavado de manos, los famosos ‘cinco momentos’ del lavado de manos, carteles informativos, etc. Esta aproximación ha demostrado ser altamente efectiva [15], sin embargo, el cumplimiento (adherencia) de las medidas de higiene de manos por parte del personal de salud ha resultado desafiante con altos niveles de incumplimiento [16].

A pesar del reciente descubrimiento de un nuevo compuesto activo en hormigas africanas (las formicamicinas, Qin et al. 2017) y el mencionado teixobactin [8], falta bastante tiempo para que puedan ser usados en un contexto clínico-hospitalario. Mientras tanto, las infecciones causadas por bacterias resistentes están siendo combatidas con terapias que involucran más de dos antibióticos [18] incluyendo al último disponible: el colistin, un fármaco de la clase de las polimixinas que ha vuelto ha ser utilizado por su efectividad contra estos gérmenes [3]. Como era de esperarse, al poco tiempo de su introducción aparecieron bacterias resistentes y pronto se encontraron plásmidos con resistencia al colistin primero en China y luego en otras partes del mundo incluido el Ecuador [19,20].

¿Qué nos espera? Debido a la ausencia de nuevas clases de antibióticos, además de las medidas preventivas, existe una línea de investigación que trata de enfrentar a los gérmenes resistentes utilizando terapias innovadoras como el uso de ‘bacteriófagos’, partículas virales que destruyen a las bacterias. Recientemente se demostró su eficacia pues fueron utilizados como último recurso para tratar a un paciente en Estados Unidos que se recuperó luego de recibirla. Este tipo de terapias aún necesitan mayor respaldo científico.

Fenotipo de Klebsiella pneumoniae, una enterobacteria que consta dentro de la lista crítica de la Organización Mundial de la Salud. De acuerdo al tipo de configuración de las colonias se puede identificar a las bacterias. Foto: Daniel Romero-Alvarez

En 1898 el autor H.G. Wells en su novela de ciencia ficción ‘La guerra de los mundos’ en la que alienígenas de Marte invaden nuestro planeta escribió acerca del destino de los invasores:

‘...yacían los marcianos muertos por los bacilos de los contagios y las podredumbres, contra los cuales no se hallaba preparado su organismo […]; muertos después de fracasar todos los medios defensivos humanos…’

Aquí, los que sufrieron las consecuencias de las bacterias fueron los extraterrestres. Conforme agotamos los antibióticos conocidos y evitamos intervenir directamente sobre el problema, tanto en el sector de la salud, como en la población en general, esperamos que el ingenio inexorable de la humanidad, y su habilidad inconmensurable para solucionar problemas, sean nuestro respaldo para evitar repetir el destino vaticinado en esta gran novela.

Unas últimas recomendaciones:

.- Un hospital es un sitio peligroso, aquí residen principalmente las bacterias resistentes de las que hemos hablado, evita llevar niños o personas susceptibles sino es estrictamente necesario.

.- Los antibióticos eliminan bacterias, es importante diagnosticar una infección bacteriana antes de usarlos. Ya que el farmacéutico carece de criterio para diferenciar entre una gripe viral y una bacteriana siempre ofrecerá antibióticos, evita este comportamiento y consulta a tu médico.

.- ¡Lávate las manos! No hay mejor forma de protegerte a ti mismo y a los demás de la distribución de las bacterias, con más razón si visitas un hospital.

El Ministerio de Salud Pública del Ecuador, inició una campaña para evitar el consumo de antibióticos en la población. Carteles como este se encuentran en diferentes farmacias del país. Foto: Daniel Romero-Alvarez

Agradecimientos:

A Gabriela Valverde-Muñoz quien revisó detenidamente el texto presentado.

Referencias:

1.- WHO. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. World Health Organization. 2017.

2.- Cardoso T, Almeida M, Friedman ND, Aragão I, Costa-Pereira A, Sarmento AE, et al. Classification of healthcare-associated infection: a systematic review 10 years after the first proposal. BMC Med. 2014;12: 40.

3.- Villegas MV, Pallares CJ, Escandón-Vargas K, Hernández-Gómez C, Correa A, Álvarez C, et al. Characterization and clinical impact of bloodstream infection caused by carbapenemase-producing enterobacteriaceae in seven Latin American countries. PLoS One. 2016;11: e0154092.

4.- Chen L, Todd R, Kiehlbauch J, Walters M, Kallen A. Notes from the field: Pan-resistant New Delhi metallo-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae — Washoe County, Nevada, 2016. 2017;66.

5.- Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, Bagaria J, Butt F, Balakrishnan R, et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis. 2010;10: 597–602.

6.- Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P&T. 2015;40: 277–283.

7.- Davies J, Davies D. Origins and Evolution of Antibiotic Resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2010;74: 417–433.

8.- Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 2015;517: 455–459.

9.- Coates AR, Halls G, Hu Y. Novel classes of antibiotics or more of the same? Br J Pharmacol. 2011;163: 184–194.

10.- Logan LK, Weinstein RA. The epidemiology of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: the impact and evolution of a global menace. J Infect Dis. 2017;215: S28–S36.

11.- Mehta Y, Gupta A, Todi S, Myatra SN, Samaddar DP, Patil V, et al. Guidelines for prevention of hospital acquired infections. Indian J Crit Care Med. 2014;18: 149–163.

12.- Allen HK, Moe LA, Rodbumrer J, Gaarder A, Handelsman J. Functional metagenomics reveals diverse beta-lactamases in a remote Alaskan soil. ISME J. 2009;3: 243–251.

13.- Miranda M, Navarrete L. Semmelweis y su aporte científico a la medicina: Un lavado de manos salva vidas. Rev Chil Infectología. 2008;25: 54–57.

14.- OMS | Información acerca de la campaña Salve vidas: límpiese las manos. World Health Organization. 2015.

15.- WHO. Evidence of hand hygiene to reduce transmission and infections by multidrug resistant organisms in health-care settings. Geneva:WHO. 2014.

16.- Luangasanatip N, Hongsuwan M, Limmathurotsakul D, Lubell Y, Lee AS, Harbarth S, et al. Comparative efficacy of interventions to promote hand hygiene in hospital: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015;351: h3728.

17.- Qin Z, Munnoch JT, Devine R, Holmes NA, Seipke RF, Wilkinson KA, et al. Formicamycins, antibacterial polyketides produced by Streptomyces formicae isolated from African Tetraponera plant-ants. Chem Sci. 2017;8: 3218–3227.

18.- Morrill HJ, Pogue JM, Kaye KS, LaPlante KL. Treatment options for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Oxford Univ Press. 2015;2: 1–8.

19.- PAHO. Enterobacteriacea with plasmid-mediated transferable colistin resistance, public health implications in the Americas. PAHO. 2016.

20.- Ortega-Paredes D, Barba P, Zurita J. Colistin-resistant Escherichia coli clinical isolate harbouring the mcr-1 gene in Ecuador. Epidemiol Infect. 2016; 1–4.

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© 2020 By Daniel Romero-Álvarez & castillo.photography

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